Data Loading...
Kualifikasi dan Validasi-ULM 19 Nov 2020 Flipbook PDF
Kualifikasi dan Validasi-ULM 19 Nov 2020
99 Views
48 Downloads
FLIP PDF 1.48MB
KUALIFIKASI DAN VALIDASI Evi Nuriyani M, S.Farm, Apt., M.M. November 2020
Hello! Evi Nuriyani M
2007, lulus Sarjana Farmasi dan Apoteker dari Universitas Airlangga 2018, lulus Magister Manajemen dari Universitas Airlangga Bekerja di departemen QA dan QC di beberapa industri farmasi, a.l. PT. Meiji Indonesia, PT. Rohto Laboratories Indonesia, PT. Infion dan PT. Hisamitsu Pharma Indonesia Apoteker penanggung jawab pengawasan mutu di PT. Hisamitsu Pharma Indonesia sejak 2017
2
Outlines
Definisi Kalibrasi Kualifikasi Validasi Aplikasi di Industri Studi kasus 3
Definisi KALIBRASI
KUALIFIKASI
VALIDASI
Serangkaian tindakan pada kondisi tertentu untuk menentukan tingkat kesamaan nilai yang diperoleh dari sebuah alat atau sistem ukur, atau nilai yang direpresentasikan dari pengukuran bahan dan membandingkannya dengan nilai yang telah diketahui dari suatu acuan standar pada kondisi tertentu
Tindakan pembuktian dan pendokumentasian yang menunjukkan bahwa bangunan, sistem dan peralatan terpasang dengan baik, dan/atau bekerja dengan benar dan memberikan hasil sesuai dengan yang diharapkan. Kualifikasi merupakan bagian (tahap awal) dari validasi, tetapi tahapan kualifikasi saja bukan merupakan validasi proses.
Suatu tindakan pembuktian dengan cara yang sesuai bahwa tiap bahan, proses, prosedur, kegiatan, sistem, perlengkapan atau mekanisme yang digunakan dalam produksi dan pengawasan akan senantiasa mencapai hasil yang diinginkan.
4
Kalibrasi ▣
Membandingkan nilai yang ditunjukkan oleh alat ukur yang dikalibrasi dengan alat / kalibrator standar
▣
Tujuan : memastikan kebenaran hasil pengukuran yang diperoleh dari sebuah alat ukur
▣
Untuk alat ukur : termometer, anak timbangan, timbangan, pressure gauge, caliper, tachometer, termohigrometer, lux meter, dsb.
▣
Kalibrator / Standard harus tertelusur ke Sistem Satuan Internasional (SI)
▣
Dilakukan secara periodik (umumnya 1 tahun sekali)
▣
Dilakukan internal / external calibration lab.
5
Kalibrasi internal Kalibrasi dilakukan sendiri oleh personel / departemen di internal Perusahaan, umumnya oleh Bagian QA / Pemastian Mutu Standar kalibrasi / kalibrator : a. Memiliki tingkat ketelitian yang lebih tinggi dari alat yang dikalibrasi lihat nilai akurasi / ketelitian alat b. Terkalibrasi
c. Tertelusur ke Sistem Satuan Internasional d. Standar tidak digunakan untuk pengukuran sehari – hari
6
Kalibrasi internal
Prosedur kalibrasi : a. Mengacu pada prosedur resmi : prosedur yang dipublikasikan dalam standard internasional, regional atau nasional, metode yang dipublikasikan oleh lembaga – lembaga teknis yang diakui, metode yang dipublikasikan dalam jurnal ilmiah terkait, metode yang direkomendasikan oleh manufacturer alat
b. Dituangkan dalam prosedur tertulis sesuai dengan sistem mutu Perusahaan
Personil yang melakukan kalibrasi : a. Terlatih b. Terkualifikasi c. Tersertifikasi oleh lembaga akreditasi yang diakui (misal : LIPI, KAN, dll)
Dokumentasi : a. Laporan kalibrasi : data hasil kalibrasi, toleransi, kesimpulan hasil kalibrasi, disetujui oleh Apt. Penanggung Jawab Pemastian Mutu b. Label kalibrasi : identitas alat ukur, tanggal kalibrasi, tanggal kalibrasi ulang 7
Kalibrasi Eksternal Dilakukan oleh laboratorium kalibrasi di luar Perusahaan Pemilihan laboratorium kalibrasi, pertimbangkan :
a. Ruang lingkup kalibrasi b. Tingkat ketelitian standar dan range pengukuran c. Status akreditasi KAN laboratorium kalibrasi d. Dokumentasi hasil kalibrasi : sertifikat kalibrasi, label kalibrasi e. Pelaksanaan kalibrasi : onsite di pabrik, mengirimkan alat ukur ke laboratorium kalibrasi Laboratorium terakreditasi KAN : sesuai dengan SNI ISO/IEC 17025 : 2017 Persyaratan Umum Kompetensi Laboratorium Pengujian dan Laboratorium Kalibrasi 8
Kalibrasi Eksternal Evaluasi hasil kalibrasi eksternal : a.
Kesesuaian identitas alat (nama, type, no. seri, no. identitas alat)
b.
Metode kalibrasi : metode acuan yang digunakan
c.
Standar : ketertelusuran ke Sistem Satuan Internasional
d.
Hasil kalibrasi : data mentah hasil kalibrasi, perhitungan uncertainty, adjustment, dll.
e.
Kriteria keberterimaan : ditentukan oleh Perusahaan, direkomendasikan oleh manufacturer alat, tercantum pada metode acuan yang digunakan
f.
Kesesuaian hasil kalibrasi dengan kriteria keberterimaan
g.
Tanggal rekomendasi re-kalibrasi
h.
Pengesahan sertifikat kalibrasi oleh pejabat berwenang di Laboratorium Kalibrasi tersebut
i.
Label kalibrasi
Dokumentasikan : sertifikat kalibrasi, hasil kajian/evaluasi kalibrasi eksternal 9
Adjustment Hasil kalibrasi tidak sesuai kriteria keberterimaan lakukan adjustment (jika memungkinkan), atau, tentukan nilai koreksi
Ulangi prosedur kalibrasi setelah adjustment dilakukan Hasil kalibrasi yang digunakan adalah hasil kalibrasi setelah adjustment
Koreksi pembacaan alat ukur : a. Cantumkan pada label kalibrasi b. Informasikan kepada user alat ukur c. Digunakan sebagai nilai koreksi hasil pembacaan alat ukur yang diperoleh sehari – hari 10
Kualifikasi KUALIFIKASI BANGUNAN
MESIN
SARANA PENUNJANG KRITIS
KUALIFIKASI DESAIN KUALIFIKASI INSTALASI KUALIFIKASI OPERASIONAL KUALIFIKASI KINERJA
INSTRUMENT
PERSONEL
KUALIFIKASI GOWNING KUALIFIKASI OPERATOR VISUAL INSPEKSI 11
Kualifikasi Tujuan : a) Pada bangunan, mesin, sarana penunjang kritis, instrument memastikan obyek kualifikasi telah terpasang dengan baik dan dapat bekerja/berfungsi dengan baik, sehingga dapat memberikan hasil sesuai harapan.
b) Pada personel memastikan subyek kualifikasi memiliki pengetahuan yang cukup, dapat melaksanakan prosedur dengan benar, sehingga dapat menunjukkan kinerja sesuai dengan yang diharapkan.
12
Kualifikasi Istilah kualifikasi merujuk pada kualifikasi mesin, bangunan, sarana penunjang kritis dan instrument Kualifikasi merupakan bagian dari validasi Kualifikasi harus dilaksanakan dan diselesaikan sebelum validasi dilaksanakan
13
Jenis Kualifikasi Kualifikasi Desain (KD) / Design Qualification (DQ) : Pembuktian yang terdokumentasi yang memverifikasikan bahwa fasilitas, sistem dan peralatan telah memiliki desain yang sesuai dengan tujuan yang diinginkan, serta memenuhi persyaratan GMP yang ditetapkan.
Kualifikasi Instalasi (KI) / Installation Qualification (IQ) : Pembuktian yang terdokumentasi yang memverifikasikan bahwa instalasi peralatan dan/atau sistem telah dipasang dengan benar, sesuai dengan tujuan desainnya dan rekomendasi dari manufacturer peralatan/sistem tersebut
14
Jenis Kualifikasi Kualifikasi Operasional (KO) / Operational Qualification (OQ) : Pembuktian yang terdokumentasi yang memverifikasikan bahwa seluruh fasilitas, sistem dan peralatan yang telah diinstalasi atau dimodifikasi berfungsi sesuai dengan rancangan pada rentang operasional yang diantisipasi
Kualifikasi Kinerja (KK) / Performance Qualification (PQ) : Pembuktian yang terdokumentasi yang memverifikasikan bahwa seluruh fasilitas, sistem dan peralatan yang telah terpasang dan difungsikan, dapat bekerja secara efektif dan memberikan hasil yang reprodusibel, berdasarkan metode proses yang telah ditetapkan dan dalam rentang spesifikasi dan parameter proses yang telah ditetapkan. 15
Tahapan Kualifikasi (1) Kualifikasi Desain (KD)
User Requirement Specification (URS)
(2) Kualifikasi Instalasi (KI)
(3) Kualifikasi Operasional (KO)
(4) Kualifikasi Kinerja (KK)
Factory Acceptance Test (FAT) Site Acceptance Test (SAT) Kalibrasi alat ukur
16
User Requirement Specification (URS) Spesifikasi Kebutuhan Pengguna (SKP) Digunakan sebagai acuan desain mesin yang akan diadakan Uraikan : 1) Spesifikasi mesin yang diharapkan sesuai dengan kebutuhan 2) Sistem pengoperasian yang diinginkan
3) Pertimbangkan kesesuaiannya dengan persyaratan CPOB
Ditetapkan sebelum pembelian mesin, URS disampaikan ke manufacturer mesin, sebelum mesin mulai di fabrikasi
17
Kualifikasi Desain (KD) Tentukan : tujuan penggunaan, lokasi, kapasitas, dan proses yang akan menggunakan fasilitas, peralatan atau sistem tersebut
Desain, diskusikan dengan manufacturer mesin/sistem dan bagian teknis yang terkait (Produksi, QA, Engineering)
Tuangkan desain dalam URS (User Requirement Specification), yang disepakati oleh Perusahaan (User) dengan Manufacturer mesin/sistem
URS akan menjadi acuan dalam mendesain mesin/sistem dan dalam pembuatan protokol kualifikasi desain
Pastikan desain sesuai dengan ketentuan CPOB Dilakukan pada awal pengadaan mesin/sistem 18
Kualifikasi Instalasi (KI) Dilakukan setelah KD selesai dilaksanakan dan mesin/sistem telah terpasang di lokasi yang ditentukan.
Pada kualifikasi mesin produksi, dapat terlebih dahulu dilakukan FAT (Factory Acceptance Test) dan SAT (Site Acceptance Test)
a. FAT : uji performa mesin sebelum mesin dikirimkan dari lokasi workshop manufacturer ke lokasi pabrik
b. SAT : uji performa mesin, setelah mesin diterima di lokasi pabrik, sebelum kualifikasi instalasi dimulai
FAT dan SAT dapat memiliki parameter yang sama dengan KI 19
Kualifikasi Instalasi (KI)
Pada saat instalasi mesin/sistem, pastikan : a. Lokasi penempatan b. Sarana penunjang kritis yang diperlukan (listrik, air, udara tekan, dust collector, dll) c. Ketersediaan manual book/petunjuk pengoperasian, pembersihan dan perawatan, daftar spare part, sertifikat, dll.
Lakukan kalibrasi alat ukur yang terpasang pada mesin setelah instalasi selesai
Pemindahan lokasi mesin lakukan KI ulang 20
Kualifikasi Operasional (KO) Dilakukan setelah KI selesai Pastikan semua alat ukur yang ada pada mesin/sistem sudah dikalibrasi Pastikan mesin/sistem dapat dioperasikan dengan baik sesuai fungsinya Identifikasi parameter kritis dalam pengoperasian mesin, tentukan range pengoperasiannya, lakukan pengujian pada kondisi worst case (pada lower limit dan upper limit parameter kritis) Lakukan training pengoperasian pada personel yang ditunjuk Susun prosedur tetap pengoperasian, perawatan dan pembersihan mesin/sistem Mesin dapat digunakan setelah KO diselesaikan
21
Kualifikasi Operasional (KO) Apabila dilakukan modifikasi mesin/sistem dan berdampak pada operasional mesin/system lakukan KO ulang Rekualifikasi KO ulang secara periodik, sebagai langkah pemastian operasional mesin setelah penggunaan dalam rentang waktu tertentu
Misal : KO ulang sistem HVAC setiap 1 tahun sekali KO ulang laminar air flow cabinet setiap 6 bulan sekali KO ulang mesin mixing setiap 1 tahun sekali
22
Kualifikasi Kinerja (KK)
Dilakukan setelah rangkaian KD, KI, dan KO selesai dilaksanakan.
Rekualifikasi KK ulang secara periodik, untuk memastikan konsistensi performa mesin/sistem setelah periode penggunaan tertentu
Tahap akhir kualifikasi mesin/sistem sebelum digunakan dalam validasi proses Untuk mengetahui konsistensi performa mesin/sistem Lakukan kualifikasi dalam kondisi worst case
Modifikasi mesin/sistem yang berdampak pada performa mesin/sistem, harus dilakukan KK ulang
Misal : KK ulang sistem HVAC 1 tahun sekali KK ulang mesin autoclave 1 tahun sekali 23
Kualifikasi Semua kegiatan kualifikasi harus memiliki protokol, sebagai pedoman pelaksanaan kualifikasi
Hasil kualifikasi : laporan kualifikasi, dilengkapi dengan data pendukung (foto, sertifikat, raw data, hasil pengujian sampel, dll)
Protokol dan laporan : a. Harus diverifikasi oleh user (pengguna mesin/system) dan disetujui oleh Apoteker Penanggung Jawab QA
b. Disimpan selama mesin/sistem tersebut masih digunakan
24
Contoh Kualifikasi Kualifikasi mesin produksi : pengolahan, pengemasan Kualifikasi sarana penunjang kritis : a. Kualifikasi sistem tata udara (HVAC) b. Kualifikasi sistem pengolahan air : Purified Water, Water for Injection, Clean Steam
c. Kualifikasi sistem udara tekan / compressed air : steril, oil free Kualifikasi instrument QC : HPLC, GC, AAS, dll.
25
Kualifikasi Personel Bertujuan untuk memastikan bahwa personel memiliki pengetahuan dan pemahaman yang cukup mengenai prosedur kerja yang dilakukan dan dapat menunjukkan kinerja yang diharapkan secara konsisten
Personel harus mendapatkan pelatihan yang cukup sebelum kualifikasi
Dilakukan pada personel baru (sebelum mulai bekerja pertama kali) dan personel lama (dilakukan secara periodik)
Kualifikasi personel : sebagai persyaratan yang harus dipenuhi agar personel dapat ikut serta dalam proses rutin
Dokumentasi : Protokol dan Laporan 26
Kualifikasi Personel Contoh kualifikasi personel : a. Kualifikasi gowning b. Kualifikasi inspektor visual c. Kualifikasi personel yang bekerja di area steril
27
Validasi Bertujuan memastikan proses berjalan dengan baik, aspek kritis dalam proses dapat dikendalikan, dan proses memberikan hasil yang diharapkan secara konsisten
Dapat dilakukan setelah kalibrasi dan kualifikasi selesai dilakukan Obyek validasi : a. Proses produksi b. Proses pembersihan c. Metode analisis d. Proses pengisian aseptis 28
Validasi Proses
Memastikan kelancaran jalannya proses produksi, pengendalian pada tahapan proses yang kritis, konsistensi hasil proses antar batch sesuai dengan yang diharapkan.
Dilakukan untuk :
a.
Produk baru : dilakukan sebelum mendapatkan ijin edar
b.
Produk yang mengalami perubahan : perubahan batch size, source bahan baku, tahapan proses produksi
c.
Produk yang dipindah lokasi pembuatannya
Dilakukan sebanyak min. 3 batch, dengan skala produksi sama dengan skala produksi komersial.
29
Validasi Proses
Pahami proses Tentukan spesifikasi mutu yang diharapkan
Lakukan validasi Bandingkan hasil dengan kriteria penerimaan Analisis variasi dan konsistensinya
Tentukan tahapan kritis yang mempengaruhi kualitas
Tentukan kriteria penerimaan dari masing – masing titik kritis
Lakukan analisis resiko apabila tahapan kritis tersebut tidak terkendali
30
Validasi Proses
31
Validasi Pembersihan
Memastikan efektivitas proses pembersihan mesin dan peralatan produksi yang kontak langsung dengan produk. Dapat dilakukan pada satu mesin, atau serangkaian mesin yang digunakan dalam 1 lini produksi. Diterapkan pada : a. Mesin produksi non dedicated (satu mesin digunakan untuk proses beberapa produk)
b. Lini produksi baru c. Produk baru d. Perubahan metode pembersihan e. Perubahan formula produk
Dapat diterapkan hanya pada satu mesin, atau serangkaian mesin yang ada di lini produksi (equipment train) Dilakukan sebanyak 3 kali replikasi 32
Validasi Pembersihan Pelajari konstruksi mesin Pelajari proses yang dilakukan Pelajari sifat bahan yang diproses
Pelajari proses pembersihan yang diterapkan (metode, bahan pembersih, dll)
Tentukan titik kritis pembersihan pada mesin : a. Bagian yang langsung kontak dengan produk b. Bagian yang paling sulit dibersihkan Tentukan cara sampling : a. Swab sampling b. Last rinse sampling Tentukan marker : a. API dengan kelarutan paling kecil b. API dengan dosis terapetik yang lebih poten
Tentukan kriteria penerimaan : a. Kebersihan visual b. Residu marker c. Residu bahan pembersih d. pH, TOC, conductivity e. Uji mikrobiologi
Lakukan validasi Tetapkan prosedur pembersihan dalam SOP
33
Validasi Pembersihan Mesin Cetak Tablet 1
Mesin Cetak Tablet 1
Produk A
Pembersihan
Produk B 34
Validasi Pembersihan Kriteria penerimaan : 1. Kebersihan visual : tidak ada residu kotoran yang tertinggal pada permukaan mesin, cek segera setelah mesin dibersihkan 2. Residu marker (bahan aktif) / Maximum Allowable Carryover (MACO) : MACO : Jumlah maksimum bahan aktif yang masih dapat diterima yang terpindahkan dari produk sebelumnya ke produk berikutnya
a. Tidak lebih dari 10 ppm tidak lebih dari 10 ppm bahan aktif dari produk A terkandung dalam produk B b. Tidak lebih dari 0.1% dosis terapetik tidak lebih dari 0.1% dosis terapetik bahan aktif dari produk A terkandung dalam dosis maksimum produk B
Pilih kriteria dengan nilai MACO yang paling kecil 35
Validasi Pembersihan Kriteria “tidak lebih dari 10 ppm” :
Kriteria “tidak lebih dari 0.1% dosis terapetik” :
10
: 10 ppm (g/g atau g/mL)
0.1/100
: kriteria 0.1%
A
: Batch size produk B (g atau mL)
A
: Dosis terapi produk A (g)
B
: Luas area mesin yang kontak langsung dengan produk (cm2)
B
: Berat sediaan produk B yang digunakan dalam satu hari (g atau mL)
C
: Batch size produk B (g atau mL)
D
: Luas area mesin yang kontak langsung dengan produk (cm2)
36
Validasi Pembersihan Jika menggunakan deterjen/bahan pembersih : Komposisi deterjen harus diketahui
Harus dapat dengan mudah dihilangkan / dibilas Perubahan formula deterjen, harus diketahui dan dinotifikasi oleh manufacturer deterjen Kriteria penerimaan : tentukan sesuai dengan kandungan deterjen Jika menggunakan parameter pH, TOC dan Conductivity : Dapat diaplikasikan apabila sampling dengan menggunakan metode last rinsing (bilasan terakhir) Kriteria penerimaan : sama dengan persyaratan pH, TOC dan Conductivity jenis air yang digunakan untuk pembilasan terakhir (misal : Purified Water) 37
Validasi Pembersihan Validasi pembersihan dengan kriteria uji mikrobiologi :
Untuk memastikan apakah dapat terjadi pertumbuhan mikroba setelah mesin dibersihkan dan disimpan.
Untuk mesin – mesin yang digunakan untuk proses produksi steril : mengetahui bioburden, level kontaminasi pirogen
Dapat digunakan sebagai dasar penentuan frekensi pembersihan, clean holding time dan dirty holding time
Kriteria penerimaan : a. Produk non steril : < 200 cfu/100 cm2, tidak terdeteksi adanya mikroba tertentu (misal : E. coli, Salmonella, P. aeruginosa, S. aureus, dll) b. Produk steril :